肝癌靶向藥市場規(guī)模

Source: Globocan 2012

根據(jù)Globocan數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2012年全球新增癌癥患者人數(shù)約為1400萬人，其中肝癌患者排在常見癌種的第六位，每年新增患者約78萬人。

中國是世界上肝癌發(fā)病率最高的國家之一，每年新增肝癌患者數(shù)量為46萬人，超過全世界新增肝癌患者數(shù)量的一半。
 

肝癌患者的五年生存率平均為17.6%，如果假設(shè)肝癌患者的平均生存期為2年（綜合考慮早期患者五年的平均生存期及晚期患者平均不足一年的生存期），全世界約有156萬肝癌患者，中國約有92萬肝癌患者。

NCCN臨床指南及中國肝癌治療指南均規(guī)定，只有對于不能手術(shù)切除的晚期肝癌患者才使用全身系統(tǒng)性治療，據(jù)統(tǒng)計這部分患者約占全部肝癌患者總數(shù)的2/3到1/2左右，即肝癌靶向藥的目標人群全世界范圍約為90萬人，其中中國約有50萬人。

根據(jù)中美兩國的癌癥發(fā)病率統(tǒng)計，中國肝癌發(fā)病率明顯高于美國。

造成這種肝癌發(fā)病率差異的主要原因為感染病毒種類不同：乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)與肝癌發(fā)病關(guān)系密切。根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果HBV為發(fā)展中國家（中國，非洲）的主要病因，而HCV則為發(fā)達國家（美國，日本）的主要病因。

肝癌是一種與肝炎病毒密切相關(guān)的疾病，其發(fā)病率可以得到很好的控制。

日本肝癌發(fā)病的主要誘因是HCV病毒，1987年發(fā)病率為42/100,000；隨著自1960s日本開始對丙肝進行控制治療，2003年發(fā)病率下降到24/100,000。臺灣1986年新生兒接種乙肝疫苗后，6歲兒童的乙肝感染率約從20%下降到5%，肝癌發(fā)病率也差不多下降到了原來的1/3。

以此可以推斷，從全球范圍來看，肝癌發(fā)病率會緩慢增長至2020年左右的平臺期，隨后由于東亞中國等地區(qū)自1980s以來注射乙肝疫苗的作用逐漸顯現(xiàn)，肝癌發(fā)病率會逐漸降低。

基因靶點與肝癌

研究表明約有30-40種基因突變與肝癌相關(guān)，其中5-8種突變最為密切。

這些與癌癥相關(guān)的基因及代謝通路，涉及到染色體重組、肝細胞分化、增長、血管生成等。其中肝癌中最為常見的基因突變?yōu)門ERT promoter、CTNNB1兩處。

其中TERT promoter的突變在60%的肝癌患者中出現(xiàn)，此區(qū)域的突變普遍存在于各類腫瘤中，超過95%的實體瘤涉及TERT區(qū)域突變，但目前并沒有專門針對肝癌TERT的臨床研究。TERT promoter突變與CTNNB1突變在肝癌中關(guān)聯(lián)密切，TERT突變與WNT/β-catenin通路失調(diào)協(xié)同作用會促進肝癌細胞擴散。

CTNNB1突變會造成WNT代謝通路的持續(xù)激活，從而導致細胞粘附性降低，致使腫瘤細胞擴散，癌癥惡化。此外，WNT/β-catenin代謝通路的突變在丙肝導致的肝癌中更加常見（相對于乙肝），雖然目前并沒有與CTNNB1直接相關(guān)的肝癌臨床研究，但相信未來這一研究結(jié)果對目標患者的確立具有很大意義。

肝癌治療靶向藥分析

目前FDA批準的及臨床上治療肝癌的靶向藥研究主要集中在三類藥品：多靶點激酶抑制劑類，免疫檢查點抑制劑類，C-met抑制劑類。

一．多靶點激酶抑制劑類

多靶點激酶抑制劑類藥物以Sorafenib、Regorafenib、Lenvatinib為代表，靶向VEGF、PDGF、RAF等相關(guān)靶點。

一方面通過抑制 VEGFR 和 PDGFR 來阻斷腫瘤血管生成，另一方面直接阻斷 Raf/MEK/ERK 信號傳導通路來抑制腫瘤細胞增殖，發(fā)揮雙重抑制和阻斷的抗腫瘤作用。

1. 索拉菲尼Sorafenib

德國拜耳公司的Sorafenib是多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，可作用于VEGFR、PDGFR、RAF等多個靶點，是FDA批準的第一個用于肝癌治療的靶向藥物。

2006年6月，Sorafenib用于治療不可切除晚期肝癌適應癥獲得FDA快速審批資格，2007年11月獲得批準于美國上市。2008年7月，Sorafenib在中國被批準用于治療不可切除的晚期肝癌患者，也是至今唯一一個在中國獲得批準用于治療肝癌的靶向藥物。

Sorafenib在Ⅲ期臨床試驗中，與使用安慰劑的對照組相比，中位整體生存期mOS延長了2.8個月（10.7 vs 7.9，P<0.001)，腫瘤進展時間TTM 延長了2.7個月(5.5 vs 2.8,P<0.001)。隨后在中國內(nèi)地，臺灣以及韓國進行的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示, 針對亞洲晚期肝癌患者，其中位生存期從平均4.2個月延長到了6.5個月。

雖然Sorafenib在治療方面取得了優(yōu)異的臨床結(jié)果，但其較為嚴重的手足皮膚病副反應是其廣泛應用的一個挑戰(zhàn)。此外根據(jù)臨床統(tǒng)計，Sorafenib平均應用17.6周（約4個月）后會產(chǎn)生耐藥性?？梢娕R床上對肝癌靶向藥仍存在很大的未滿足需求。

2. 瑞戈非尼Regorafenib

在Sorafenib獲批后將近十年中，包括舒尼替尼（sunitinib）、布立尼布（brivanib）、利尼伐尼（linifanib）、多韋替尼（dovitinib）、尼達尼布（nintedanib）等Ⅲ期臨床試驗全都遭遇慘敗。

直到2017年4月，同樣是拜耳公司的Regorafenib獲得美國FDA批準用于二線治療經(jīng)Sorafenib治療無效的肝癌患者。 Regorafenib能抑制的激酶包括VEGFR、FGFR1、PDGFR、 TIE、C-Kit、RET、BRAF等。Regorafenib與Sorafenib結(jié)構(gòu)接近，但一個氟原子的差別使Regorafenib具有更廣泛的激酶抑制譜。

FDA批準Regorafenib是基于Ⅲ期臨床研究RESORCE研究數(shù)據(jù)。該研究在接受過Sorafenib治療且病情進展的肝癌患者中開展，探討了Regorafenib聯(lián)合最佳支持治療（BSC）的療效和安全性，以安慰劑+BSC為對照。

結(jié)果顯示，與安慰劑+BSC治療組相比，Regorafenib+BSC治療組總生存期（OS）顯著延長（10.6個月 vs 7.8個月，P＜0.001），無進展生存期顯著延長（中位PFS：3.1個月 vs 1.5個月，P＜0.001）、至疾病進展時間顯著延長（中位TTP：3.2個月 vs 1.5個月, P＜0.001）、 疾病控制率顯著提高（65.2% vs 36.1%, P＜0.001）、總緩解率顯著提高（11% vs 4%, P=0.005）。

近期報道了一項對該研究的探索性分析結(jié)果，旨在評估基線的 AFP 和 c-Met 水平是否影響Regorafenib的療效。非常遺憾的是，結(jié)果表明Regorafenib療效與患者基線 AFP 和 c-Met 蛋白表達無關(guān)。目前，還沒有發(fā)現(xiàn)可以預測Regorafenib治療療效的單個生物標志物。

根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，肝癌患者接受靶向藥物（Sorafenib、Regorafenib）序貫治療的預計總 OS 為 16.1 個月（GIDEON 研究一線治療 TTP 5.5 個月 + RESORCE 研究二線治療 OS 10.6 個月）。

3. 樂伐替尼lenvatinib

日本衛(wèi)材公司的Lenvatinib無疑是今年甚至近年肝癌治療最亮眼的新星。

今年6月初的ASCO年會上，報告了Lenvatinib頭對頭Sorafenib一線治療肝癌Ⅲ期臨床研究REFLECT的結(jié)果，Lenvatinib在主要終點總生存OS較Sorafenib組有延長趨勢（mOS：13.6 個月 vs. 12.3 個月，但尚未達到統(tǒng)計學差異)，次要終點全面超越Sorafenib：PFS（7.4m VS 3.7m），TTP（8.9m VS 3.7m），客觀緩解率ORR（24% VS 9%）。而亞組分析顯示，Lenvatinib對HBV相關(guān)肝癌的有效性優(yōu)于Sorafenib，這對于大多與HBV感染相關(guān)的亞洲尤其是中國肝癌患者意義尤為重大。

這樣的實驗結(jié)果表明Lenvatinib有可能成為一線治療不可切除肝細胞患者替代Sorafenib的選擇。但是未來一線治療的選擇還存在一些問題，有臨床醫(yī)生表示目前二線治療只有Regorafenib一種選擇，雖然Lenvatinib在一線治療上與Sorafenib做了對比，但未來選擇藥物的話，會優(yōu)先考慮Sorafenib序貫Regorafenib，這種序貫治療有臨床試驗證據(jù)支持，證據(jù)級別也比較高。

Lenvatinib能抑制的激酶包括在腫瘤生長中起重要作用的VEGFR、TKI、FGFR、PDGF、c-Kit 和RET等。但其最主要的作用靶點為VEGFR2/VEGFR3，比作用于FGFR1、PDGFRα/β選擇性高10倍左右，這可能是其臨床效果優(yōu)于Sorafenib的原因之一。

肝細胞癌靶向藥靶點匯總

二．免疫檢查點抑制劑類

FDA于2017年9月已同意加速批準納武單抗Nivolumab （Opdivo）治療此前使用過Sorafenib且病情進展的肝癌患者。

Nivolumab是全人源IgG4 PD-1單克隆抗體。PD-1全稱Programmed cell death protein 1，是免疫T細胞和前體B細胞表面的受體，當它與配體正常結(jié)合時會抑制免疫系統(tǒng)的激活。Nivolumab通過阻斷PD-1與其配體的結(jié)合，激活免疫T細胞和前體B細胞以達到促進免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞的目的。

在2015年和2016年ASCO年會上已報道了其對進展期HCC可產(chǎn)生較好的緩解率和生存獲益（ORR為20%，9個月的OS率為74%），而在2017年的ASCO年會上，研究者又更新了劑量爬坡研究（n＝48）和劑量擴增研究（n＝214）的最新數(shù)據(jù)。

在未使用Sorafenib的患者（n＝80）中，ORR達到23%。在經(jīng)Sorafenib治療過的患者（n＝182）中，ORR為16%-19%，1年生存率在未使用Sorafenib的患者中為73%，在使用過Sorafenib的患者中為58%。

結(jié)果進一步證明了Nivolumab對肝癌患者的長期療效和良好的安全性，顯示了免疫治療在肝癌上的光明前景。

目前，一項對比Nivolumab和Sorafenib的大型Ⅲ期試驗正在開展中。該試驗計劃入組患者726例，預計初步完成時間為2018年10月。

另一個熱門PD-1類藥物KEYTRUDA（pembrolizumab）的Ⅲ期二線治療不可切除肝癌患者的臨床試驗也正在進行中，預計在2019年1月完成。

此外在2017年ASCO 年會上還公布了阿斯利康公司PD-l1抗體Duravalumab的I/Ⅱ期臨床數(shù)據(jù), 入組40例肝癌患者，其中93%接受過Sorafenib治療。 ORR10.3%，DCR 33.3%，mOS 13.2月?？傮w看起來，療效似乎并不優(yōu)于Nivolumab。不過其Ⅲ期二線治療不可切除肝患者的臨床試驗也正在進行中，預計在2019年2月完成。

三、c-Met抑制劑類

c-Met是肝細胞生長因子(HGF)的酪氨酸激酶受體，可以激活下游的MAPK/PI3K的代謝通路，影響肝細胞增值和再生。除此之外，c-Met還會影響到RAS/RAF信號通路，從而對腫瘤生長，血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移過程產(chǎn)生影響。

c-Met抑制劑通過抑制c-Met通路，起到抗腫瘤的效果。在大約25-30%的肝癌患者中，c-Met都會發(fā)生高表達。

Exelixis公司的抗癌新藥Cabozantinib于2017年10月初步公布了其二線治療肝癌的Ⅲ期實驗結(jié)果，接受Cabozantinib治療的患者的總生存期為8.2個月，平均生存時間增加了32%。該公司計劃在2018年第一季度向FDA提交一份補充新藥申請(sNDA)。

另一項令人振奮的研究結(jié)果: 高選擇性 c-Met 小分子抑制劑—Tepotinib 在亞洲晚期肝細胞癌中的安全性和療效評價（Ib 期）于2017 年 6月公布。 結(jié)果顯示Tepotinib在c-Met陽性的肝癌患者中的有效率更高，腫瘤控制率達到57%。

之前備受矚目的tivatinib Ⅲ期結(jié)果也于今年公布。盡管2期研究的結(jié)果十分令人振奮，但Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果卻不符合預期。這項研究在腫瘤組織MET高表達的肝癌患者中，評估tivatinib二線治療的療效，在主要終點方面，治療組和對照組的OS無差異（8.4 vs 9.1月，P=0.81），PFS亦無差異（2.1 vs 2.0月，P=0.72）。在所有預設(shè)的亞組中，tivatinib都未能改善患者的預后。

四．其他類臨床研究

除了上述三類主要的肝癌治療靶向藥，還有兩例肝癌靶向藥研究備受關(guān)注：

1. 禮來公司的TGF-β受體激酶抑制劑galunisertib在進行Ⅱ期臨床實驗，臨床實驗包括聯(lián)用PD-1和聯(lián)用Sorafenib治療肝癌。 

2. CAR-T療法在clinical trail上注冊的臨床實驗也有四個Ⅱ期實驗是專門針對肝癌的研究，具體療效非常值得期待。

 總結(jié)及展望

總體來看，由于肝癌腫瘤的信號傳導途徑十分復雜，且不同于非小細胞肺癌有一些明確的驅(qū)動基因（例如 EGFR、KRAS），肝癌突變基因具有明顯的異質(zhì)性。除了 c-Met 可能起重要作用之外，還沒有發(fā)現(xiàn)更為有效的驅(qū)動基因。

但相信隨著測序技術(shù)的快速發(fā)展，研究人員將可以用更好的方法更快速的評估肝癌中突變的基因，相信頻率分析方法（frequency-based）與功能分析方法（function-based）相結(jié)合，在未來可能會發(fā)掘更多的關(guān)鍵驅(qū)動基因，并且可以更好的解讀這些基因間的關(guān)系，從而為新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。 

此外雖然目前已經(jīng)確定有30-40種基因突變與肝癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移相關(guān)，但臨床上并沒有針對所有這些靶點進行轉(zhuǎn)化研究。已經(jīng)進行的臨床實驗僅為其中的一小部分，且證實對肝癌有效的靶向藥物均為多靶點藥物，單靶點藥物Ⅲ期研究均告失敗。

聯(lián)用已有的不同治療機制的藥物也是研究方向之一。有臨床醫(yī)生表示，聯(lián)合用藥從機理上是可行的，例如PD1-1類藥物與酪氨酸激酶類藥物聯(lián)用：一方面抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移,另一方面提高患者自身免疫力殺滅腫瘤。

但由于基礎(chǔ)肝病的存在，給肝癌藥物安全性或不良反應管理提出了更高的要求。肝癌是一種非常特殊的腫瘤，在同一個臟器、同一個時間存在兩種性質(zhì)截然不同的疾病，一個是高度侵襲、高度惡性的肝癌，另一個是基礎(chǔ)肝病，兩者互相影響，形成惡性循環(huán)。

臨床醫(yī)生雖然對于靶向藥聯(lián)用的療效持積極態(tài)度，但是考慮到副作用及價格等方面因素，一些醫(yī)生表示，如果沒有臨床研究證明聯(lián)用藥治療效果會顯著提升，就不會考慮聯(lián)合用藥。目前靶向藥聯(lián)合治療肝癌的實驗只有前文提到的TGF-β受體激酶抑制劑galunisertib在進行Ⅱ期臨床實驗。

文中所提到的肝癌治療靶向藥只有Sorafenib在中國獲得批準，期待Lenvatinib早日進入中國使更多的中國肝癌患者從中獲益，也希望將來有更多靶向藥物在肝癌領(lǐng)域取得成功，為肝癌患者提供更多選擇。

參考資料：

1. https://www.clinicaltrials.gov/

2. http://globocan.iarc.fr/Default.aspx

3. https://www.asco.org/

4. EASL-EORTC Clinicla Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma

5. The changing epidemiology of hepatocellular carcinoma in Asia versus 2016

6. Cancer Statistics in China, 2015

7. Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: an update

8. Advances in targeted therapies for hepatocellular carcinoma in the genomic era

9. New molecular therapies for hepatocellular carcinoma

10. Molecular Targeted Therapies in Hepatocellular Carcinoma Past Present and Future

作者：吳雨錚，

本文轉(zhuǎn)載自：美柏醫(yī)?。╩ybio1）