新藥研發(fā)的初心

新藥的臨床價值核心在于患者的需求。

新藥的臨床價值

根據(jù)臨床需求，新藥的臨床價值分為三類。

第一類，雪中送炭型。現(xiàn)階段臨床上無藥或接近無藥，總生存期（OS）很短，這一類新藥極具臨床價值。目前部分腫瘤藥臨床終點無進展生存期（PFS）僅延長幾個月，并沒有OS或其他非常好的獲益，但患者除此以外并無其他選擇， 故通過了CDE的審批。

第二類，錦上添花型。比現(xiàn)有臨床用藥效果明顯更好，比如，一些新的肺癌藥物，有很顯著的優(yōu)勢，這類的藥物同樣具有較大的臨床價值。

第三類，百花齊放型。讓患者多一種治療選擇。不同的藥物作用于同一個患者，往往存在著個體差異，在療效相似的情況下，有些患者對于某類藥會有嘔吐副反應，但對其他藥沒有，這種情況下，多一些藥物可供選擇往往變得很重要。藥物的更多選擇對于患者和醫(yī)生都是有益的，只是從臨床需求程度來說，沒那么迫切。

基于有效性批準新藥的評價標準

基于有效性的新藥審評分為四類。

第一類，針對現(xiàn)有臨床上無藥可用的患者，一般來說出現(xiàn)在經(jīng)過多線治療的各種晚期轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤。

這一類藥物可以優(yōu)先審評，但臨床適應癥的選擇很重要。在國內(nèi)批準上市的第一個PD-1藥物Opdivo，以及國內(nèi)在NDA過程中的PD-1藥物，選擇的都是經(jīng)過三線治療的黑色素瘤患者，這類患者現(xiàn)有治療非常明確，國外80%、90%，甚至達到100%都采用移植治療，但是國內(nèi)移植率很低，化療結(jié)束后無藥可用，這種情況下，該藥物是可以優(yōu)先被批準上市的。

對于臨床無對照藥的新藥，如果采用公認明確的評價方法（ORR），絕大多數(shù)情況下都可以使用單臂研究，因為這種情況下，患者的任何疾病反應都可以肯定是由于藥物引起的，足以證明藥物的療效，通常采用全球的有效性標準作為評價基本標準。即使對于晚期無藥可醫(yī)的惡性腫瘤新藥，仍需要獲得穩(wěn)健可靠，且臨床價值明確的ORR值（下限），例如對于晚期非小細胞肺癌，通常不少于15%；對于惡性黑色素瘤不少于10%且需要獲得緩解持續(xù)時間，通常為6個月。對于無法采用明確影像學評估方法的，例如腦膠質(zhì)母細胞瘤等，則建議采用對照研究。

第二類，現(xiàn)有藥物療效不滿意，在研新藥效果更好。

比如針對晚癌腦膜轉(zhuǎn)移等疾病。新發(fā)肝癌患者每年將近50萬， 70%都是晚期肝癌，沒有辦法手術，而化療效果并沒有那么好。目前全球一線治療藥物是索拉非尼，但是索拉非尼的安全性不好，肝癌本身對凝血因子有很大影響，索拉非尼卻會引發(fā)出血，并且經(jīng)索拉非尼治療后，OS最長只能達到六個多月，不超過七個月，所以療效和安全性都令人不滿意。這種情況下，更好的新藥在臨床上需求度很高。

 對比現(xiàn)有藥物研發(fā)更好的新藥，CDE審評標準要求采用對照，優(yōu)效性為標準進行有效性評估。理想的金標準為OS。如果OS超過1年，可以采用PFS。對于早期療效突出的，可采用2:1病例分配方式便于入組?？稍黾又衅诜治鎏崆敖Y(jié)束研究?？刹捎秒p終點聯(lián)合評估（PFS/OS，ORR/PFS，ORR/OS等）按有條件批準上市。

第三類，基于現(xiàn)有藥物在治療中失去作用，疾病進展而研發(fā)的新藥。

其一，針對產(chǎn)生新突變或?qū)ΜF(xiàn)有治療藥物已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的患者群體。如非小細胞肺癌T790M突變后導致疾病進展，或PDI基因突變的信號通路在腫瘤治療中對現(xiàn)有臨床藥物很快會產(chǎn)生耐藥性，或引發(fā)新的突變，必須使用新的藥物進行治療。

目前，部分國際藥企在研發(fā)第一代藥物時，同時會在實驗室或人體上觀察基因突變的趨勢，針對可能的突變設計第二代藥物，通過模擬和預測，再在動物模型上驗證，并且在第一代藥物臨床試驗的過程中收集人體血樣的基因變化過程并跟蹤研究，一旦發(fā)現(xiàn)有耐藥性或其他突變出現(xiàn)，第三代藥物甚至已經(jīng)準備好。第一代藥物上市面向大量患者群體，緊接著最好的治療藥物可能只需要八個月就有研發(fā)進展。這種模式的研發(fā)從CDE的角度來看，是很有價值的。我國目前的研發(fā)做不到這一點，而疾病總是會進展的，將患者的生命周期和藥物的研發(fā)周期很好地黏合在一起，對企業(yè)有好處，對患者更有益。

其二，生物標志物的使用能更好了解疾病的過程和治療的效果，比如進行患者分層，有標準的選擇患者群體，可以提高藥物的有效率，是科研過程中的一大進步，也是臨床研究設計中需關注的重點。

第四類，在研新藥和現(xiàn)有臨床藥物聯(lián)合用藥。

目前免疫治療中，聯(lián)合用藥形成一種熱潮，評審中心要求聯(lián)合用藥方案需基于充分的證據(jù)。一線晚期肺癌目前全球上市的PD-1和PD-L1有9種研究方案，包括單藥治療， PD-1聯(lián)合化療治療，PD-1聯(lián)合免疫治療等，選擇方案需要慎重考慮，聯(lián)合用藥的藥物之間一定要有聯(lián)合作用的趨勢?；颊叩姆謱舆x擇往往決定了臨床結(jié)果的成敗，如PD-1的藥物聯(lián)合用藥方案，患者人群需要選擇PD-1高表達人群。聯(lián)合用藥是腫瘤治療的趨勢，腫瘤發(fā)生機制復雜程度遠遠超過我們目前的認識。在沒有更好選擇的情況下，臨床上推薦使用多個靶點同時作用，迅速抑制腫瘤發(fā)展，再由免疫治療恢復機體的正常功能，保證患者長期生存。和現(xiàn)有藥物聯(lián)合用藥在審評中必須要證明其優(yōu)勢，有效性需要和方案中每一種單一藥物的療效做比較。

基于安全性批準新藥的評價標準

基于安全性批準新藥，是指在研新藥和現(xiàn)有臨床藥物有效性差不多，但安全性上具有優(yōu)勢。比如金屬藥物鉑類，具有明顯的毒性，紫杉醇在臨床使用上有避光等很高的要求等。新藥安全性的審評標準是臨床試驗必須經(jīng)過對照研究，通過比較，用具體數(shù)據(jù)證明新藥物安全性的特點。新藥研究未必一定要改變化合物的結(jié)構(gòu)，制劑、工藝、輔料的改造都很重要，比如多發(fā)性骨髓瘤的治療藥物硼替佐米，在不改變化合物結(jié)構(gòu)的情況下，制劑更改為皮下給藥，神經(jīng)毒性減少了一半，由原來的60%減少到30%，是一個很大的進步。

結(jié)語

如果藥物的研發(fā)都是以患者需求為核心的研發(fā)，可探索的路徑會很多，也會得到醫(yī)生和患者以及藥審中心更快的接受。

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