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農(nóng)歷七月二十四
醫(yī)麥客：CAR-T治療霍奇金淋巴瘤
2018年9月3日/醫(yī)麥客 eMedClub/--2018年1月31日，《Science Translational Medicine》報(bào)道：來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的免疫學(xué)大牛Ronald Levy及其研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種新型治療方式(癌癥疫苗：TLR9激動劑+抗OX40抗體+放療)，能夠有效消除小鼠體內(nèi)所有的癌癥痕跡！甚至包括遠(yuǎn)端未經(jīng)處理的轉(zhuǎn)移病灶！
Science Translational Medicine
當(dāng)時(shí)，這一研究成果引起了腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域的軒然大波，相關(guān)新聞報(bào)道成刷屏模式。
目前，相關(guān)臨床試驗(yàn)(NCT03410901)正在招募患者，以評估TLR9激動劑SD-101與抗OX40抗體BMS 986178以及放射療法一起使用治療低級別B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的安全性與有效性。
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而我們今天要說的就是，這款新型癌癥疫苗中的TLR9激動劑，腫瘤免疫治療領(lǐng)域的黑馬角色！
TLR9激動劑
TLR9激動劑SD-101作用機(jī)制(圖片來源 Dynavax)
以Dynavax公司在研的SD-101為例，我們先來了解TLR9激動劑的作用機(jī)制，其高效激活兩種主要的TLR9信號傳導(dǎo)通路：
1. 第一個(gè)通路導(dǎo)致IFN-α的快速產(chǎn)生，進(jìn)而激活自然殺傷細(xì)胞，阻斷免疫抑制，以及促進(jìn)Th1和CD8 + T細(xì)胞歸巢到腫瘤中。
2. 第二個(gè)通路導(dǎo)致腫瘤特異性細(xì)胞毒性CD8 + T細(xì)胞的有效產(chǎn)生和活化。
另外，SD-101直接注射至腫瘤內(nèi)，可以聚焦TLR9刺激相關(guān)的癌癥殺傷活性，同時(shí)還有高濃度腫瘤細(xì)胞死亡后的特異性抗原。這種對特異性腫瘤抗原的暴露可以產(chǎn)生記憶T細(xì)胞，產(chǎn)生長期的免疫治療作用(和疫苗的機(jī)制類似)。
近日，Dynavax公司宣布，兩篇同行評審的SD-101臨床研究報(bào)告已發(fā)表在權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Cancer Discovery》上。其中一篇論文是Ronald Levy博士領(lǐng)導(dǎo)的TLR 9激動劑原位免疫接種治療淋巴瘤的臨床試驗(yàn)，另一片論文是Antoni Ribas博士領(lǐng)導(dǎo)的TLR 9激動劑聯(lián)合PD-1抗體Keytruda治療黑色素瘤的臨床試驗(yàn)。
TLR 9激動劑原位原位接種疫苗
左為癌癥免疫療法領(lǐng)域的先驅(qū) Ronald Levy博士(圖片來源 斯坦福醫(yī)學(xué)院)
這項(xiàng)由Ronald Levy博士領(lǐng)導(dǎo)的多中心1/2期臨床試驗(yàn)旨在評估瘤內(nèi)注射TLR9激動劑SD-101聯(lián)合低劑量放射治療未經(jīng)治的惰性淋巴瘤患者瘤患者的安全性和有效性。
臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：29名可評估的患者在接受該聯(lián)合療法后，未發(fā)生與治療相關(guān)的4級或嚴(yán)重不良事件，而且?guī)缀?strong>所有患者治療部位的腫瘤都發(fā)生了縮小。更重要的是，24名患者未經(jīng)治療部位的腫瘤也獲得了顯著縮小，5名患者獲得部分緩解PR，1名患者獲得完全緩解CR。
SD-101聯(lián)合低劑量放療誘導(dǎo)患者腫瘤免疫應(yīng)答(圖片來源 cancerdiscovery)
與此同時(shí)，研究人員在腫瘤微環(huán)境中觀察到治療相關(guān)的CD8 +和CD4 +效應(yīng)T細(xì)胞的增加以及濾泡輔助T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的減少。而低預(yù)處理水平的CD4 + Tregs、增殖的CD8 + T細(xì)胞和GranzymeB + CD8 + T細(xì)胞與良好的臨床結(jié)果相關(guān)。
總而言之，瘤內(nèi)注射TLR 9激動劑SD-101聯(lián)合低劑量放療的耐受性良好，能夠?qū)е?strong>治療部位和未經(jīng)治療疾病部位的腫瘤消退。
TLR 9激動劑聯(lián)合PD-1抗體
Antoni Ribas博士(圖片來源 cancer.gov)
由Antoni Ribas博士領(lǐng)導(dǎo)1b期多中心臨床研究，旨在評估TLR 9激動劑SD-101聯(lián)合PD-1抗體Keytruda(Pembrolizumab)腫瘤不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者的安全性和有效性。
臨床結(jié)果顯示：22名患者接受該組合治療，耐受性良好。與SD-101相關(guān)的最常見不良事件是短暫的注射部位反應(yīng)，輕度至中度的“流感樣”癥狀。
臨床試驗(yàn)結(jié)果(圖片來源 cancerdiscovery)
在外周和內(nèi)臟病變中均觀察到了持久的腫瘤免疫應(yīng)答。在9例未接受抗PD-1治療的患者中，總體有效率(ORR)為78％。預(yù)估12個(gè)月無進(jìn)展生存期(PFS)率為88％，總生存期(OS)率為89％。在先前接受過抗PD-1抗體治療的13名患者中，ORR為15％。
腫瘤微環(huán)境中藥效學(xué)的變化(圖片來源 cancerdiscovery)
與此同時(shí)，生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)也支持這些臨床結(jié)果，其在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)了廣泛的免疫激活，包括增加NK細(xì)胞、細(xì)胞毒性細(xì)胞、樹突細(xì)胞、B細(xì)胞和CD8 + T細(xì)胞以及T細(xì)胞浸潤，而CD4 +和CD8 + T細(xì)胞的增加通常與腫瘤免疫應(yīng)答相關(guān)。
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另外，值得一提的是，在2018年AACR年會上，CMP-001(TLR9激動劑)也成功了的引起了行業(yè)內(nèi)的關(guān)注。I期臨床數(shù)據(jù)顯示，CMP-001聯(lián)合PD-1抗體治療PD-1無效或者耐藥的患者，有效率高達(dá)22%，其中部分患者腫瘤完全消失。實(shí)力逆轉(zhuǎn)冷熱腫瘤，挑戰(zhàn)PD-1/L1抗體耐藥怪圈。
綜上所述，腫瘤內(nèi)注射TLR9激動劑的多項(xiàng)臨床前及臨床試驗(yàn)都提供了極具說服力的研究數(shù)據(jù)，表明通過TLR9途徑刺激先天免疫系統(tǒng)可以增強(qiáng)注射和非注射部位腫瘤的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。作為癌癥免疫療法的聯(lián)合對象，其潛力不可估量，還有待于進(jìn)一步發(fā)掘。
參考出處：
https://finance.yahoo.com/news/dynavax-announces-publication-two-papers-103000704.html
https://med.stanford.edu/news/all-news/2018/01/cancer-vaccine-eliminates-tumors-in-mice.html
http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2018/08/24/2159-8290.CD-18-0743
http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2018/08/24/2159-8290.CD-18-0280
本文系轉(zhuǎn)載，來源于醫(yī)麥客